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近日，北京大學醫(yī)學部鄭銘團隊在《Circulation Research》發(fā)表了題為“TGF-β1/SMAD3 Regulates Programmed Cell Death 5 That Suppresses Cardiac Fibrosis Post–Myocardial Infarction by Inhibiting HDAC3”的研究論文，該研究旨在探討PDCD5在心臟纖維化發(fā)病機制中的可能作用和潛在機制。該研究在心肌纖維化患者的血清、心肌梗死后纖維化小鼠的心臟組織以及受Ang II(血管緊張素II)-或TGF-β1(轉(zhuǎn)化生長因子-β1)刺激的心臟成纖維細胞中，發(fā)現(xiàn)PDCD5水平升高。在心臟成纖維細胞中過表達PDCD5或用PDCD5蛋白處理可降低TGF-β1刺激下促纖維化蛋白的表達，而敲低PDCD5可增加纖維化反應。

https://www.ahajournals.org/doi/epdf/10.1161/CIRCRESAHA.123.322596

研究背景

 01 

鑒定進行性心臟纖維化的新抑制因子可能為多種纖維化相關心血管疾病(如心肌梗死和心力衰竭)的干預提供新的治療靶點。在這項研究中，研究人員提供證據(jù)證明PDCD5是心肌梗死后心臟纖維化的關鍵負反饋因子。研究人員發(fā)現(xiàn)心肌纖維化患者的血清、心肌梗死后小鼠心臟的纖維化區(qū)域以及受Ang II-或TGF-β1刺激的心臟成纖維細胞中PDCD5升高。SMAD3直接調(diào)控心肌纖維化過程中PDCD5的表達。PDCD5的上調(diào)抑制了心肌成纖維細胞對纖維化刺激的纖維化反應，而PDCD5的下調(diào)則提高了心肌成纖維細胞對纖維化的反應。更重要的是，PDCD5蛋白治療也有效緩解了纖維化反應。從機制上看，PDCD5通過與HDAC3相互作用，促進HDAC3泛素化，從而在纖維化過程中抑制HDAC3蛋白，從而調(diào)控心臟纖維化。功能上，成纖維細胞特異性敲入Pdcd5可改善心肌梗死后小鼠的心臟纖維化并改善心功能，而過表達HDAC3可消除Pdcd5敲入引起的心臟纖維化和功能改善。

總之，體內(nèi)和體外數(shù)據(jù)表明，PDCD5是心臟纖維化過程中SMAD3的新靶點，通過促進HDAC3泛素化，作為抑制因子負性調(diào)節(jié)心肌梗死后的纖維化過程。

研究過程

 02 

研究人員之前研究了PDCD5在心肌細胞中的功能。研究發(fā)現(xiàn)，在心肌肥厚期間，活化T細胞c2的核因子升高了PCDC5，心肌細胞特異性PDCD5敲除小鼠出現(xiàn)了嚴重的心肌肥厚。PDCD5的上調(diào)通過穩(wěn)定心肌細胞SERCA2a蛋白增加肌漿網(wǎng)鈣含量，從而減輕超負荷引起的心肌肥厚，改善心功能。在目前的心臟成纖維細胞研究中，研究人員試圖培育成纖維細胞特異性的PDCD5基因敲除小鼠，但很難獲得存活的純合子，這表明PDCD5在成纖維細胞中可能比在心肌細胞中更重要。鑒于心肌細胞中PDCD5的蛋白水平遠高于成纖維細胞，研究人員推測成纖維細胞中PDCD5的變化比心肌細胞中發(fā)揮更重要的作用。PDCD5在心臟不同類型細胞中的相對重要性和具體調(diào)控機制有待進一步研究，從而準確評估PDCD5在不同心臟疾病中的翻譯視角。

HDAC是一個表觀遺傳調(diào)控酶家族，通過誘導組蛋白去乙?；揎椚旧w結(jié)構(gòu)和調(diào)節(jié)基因表達，在纖維化疾病中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，心臟成纖維細胞中PDCD5過表達導致HDAC3蛋白水平降低，而PDCD5缺乏導致HDAC3蛋白水平升高。此外，過表達PDCD5可減少TGF-β1誘導的HDAC3蛋白的升高。另外，HDAC3特異性抑制劑RGFP966或泛hdac抑制劑TSA抑制HDAC3可阻斷PDCD5缺乏誘導的纖維化反應，這表明HDAC3參與了PDCD5介導的心臟纖維化。研究人員還發(fā)現(xiàn)PDCD5與HDAC3相互作用并介導HDAC3的泛素依賴性降解。AAV9在PDCD5敲入小鼠中上調(diào)HDAC3的體內(nèi)實驗表明，心肌梗死后心肌纖維化和功能障礙明顯加重，支持PDCD5通過抑制HDAC3改善心肌纖維化。另外，研究人員觀察到TGF-β1刺激增加了細胞核中PDCD5與HDAC3的易位和相互作用。

PDCD5抑制心臟纖維化進展的機制示意圖

研究意義

 03 

總之，該研究證明了PDCD5作為一種體內(nèi)平衡介質(zhì)，通過傳遞負反饋來調(diào)節(jié)心臟纖維化過程。該研究結(jié)果表明，在大量心臟纖維化患者中，血清PDCD5水平升高，以及在小鼠模型中，PDCD5過表達有效預防心肌梗死后不良心臟重構(gòu)的能力。因此，該研究提出PDCD5是與纖維化重塑相關的心血管疾病的一個新的治療靶點。