乳腺癌是目前全球女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤。其中，三陰性乳腺癌約占乳腺癌總體人群的15%，因其惡性程度最高、患者生存時(shí)間較短、缺乏有效治療靶點(diǎn)，素有“最毒乳腺癌”之稱。近年來，以PD-1/PD-L1抑制劑為代表的免疫療法成為三陰性乳腺癌頗具前景的治療手段，但仍有部分患者難以獲益。如何精準(zhǔn)篩選治療有效的人群，進(jìn)一步提高三陰性乳腺癌免疫治療療效，是亟待解決的關(guān)鍵臨床難題。
5月17日，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院邵志敏教授、江一舟教授團(tuán)隊(duì)在國(guó)際著名醫(yī)學(xué)旗艦期刊Med發(fā)表封面論文，首次揭示了一種名為“CCL19+樹突狀細(xì)胞”的細(xì)胞亞群，在三陰性乳腺癌免疫治療過程中發(fā)揮影響療效的關(guān)鍵作用。這為破解三陰性乳腺癌精準(zhǔn)免疫治療難題提供了新的方向。
該研究從腫瘤微環(huán)境視角出發(fā)，利用臨床試驗(yàn)來源的第一手?jǐn)?shù)據(jù)，完成多隊(duì)列、多人種的綜合分析，發(fā)現(xiàn)CCL19+樹突狀細(xì)胞在抗腫瘤免疫中扮演著重要的“橋梁”角色：通過作用于抗腫瘤免疫的長(zhǎng)期衛(wèi)士——記憶性T細(xì)胞，發(fā)揮抗腫瘤與增敏免疫治療作用。進(jìn)一步研究證實(shí)，針對(duì)性制定的免疫治療無創(chuàng)檢測(cè)方案——CCL19水平檢測(cè)：只需要抽取1毫升血，經(jīng)半小時(shí)分析，就能出具報(bào)告，有望指導(dǎo)三陰性乳腺癌患者免疫治療更精準(zhǔn)實(shí)施。
該研究得到期刊審稿人高度評(píng)價(jià)，被認(rèn)為具有“很強(qiáng)的創(chuàng)新性與非常重要的臨床應(yīng)用價(jià)值”，同時(shí)入選2022年第45屆圣安東尼奧乳腺癌大會(huì)（SABCS）亮點(diǎn)討論。該會(huì)議是全球乳腺癌領(lǐng)域規(guī)模最大、水平最高，也是最具影響力的國(guó)際性學(xué)術(shù)會(huì)議之一。
首次揭示“樹突狀細(xì)胞”關(guān)鍵作用：
鎖定三陰性乳腺癌免疫治療獲益群體
三陰性乳腺癌特征相較其他亞型的乳腺癌更復(fù)雜，治療策略更難以制定。臨床研究發(fā)現(xiàn)，即便是使用PD-1/PD-L1抑制劑等前沿免疫療法，但仍然存在部分患者難以獲益的情況。
邵志敏教授、江一舟教授團(tuán)隊(duì)深耕乳腺癌精準(zhǔn)治療，首創(chuàng)三陰性乳腺癌“復(fù)旦分型”，并據(jù)此開展一系列臨床試驗(yàn)，將“無藥可治”的三陰性乳腺癌的治療有效率提高了3倍。近年來，研究團(tuán)隊(duì)從蛋白、代謝、免疫、微生物等多個(gè)角度不斷深化“復(fù)旦分型”，探尋新的治療靶點(diǎn)，以突破部分三陰性乳腺癌亞型的治療瓶頸。
腫瘤微環(huán)境是腫瘤賴以生存的“土壤”，尋找其中的關(guān)鍵細(xì)胞亞群從而提高精準(zhǔn)治療療效是乳腺癌治療研究的重要方向。樹突狀細(xì)胞作為最重要的先天免疫細(xì)胞之一，在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮“偵察兵”的關(guān)鍵作用。但目前對(duì)哪一類樹突狀細(xì)胞亞群最重要，可以精準(zhǔn)定向免疫治療，仍缺乏系統(tǒng)研究。
為此，邵志敏教授、江一舟教授團(tuán)隊(duì)開展了系列研究。通過解析來源于臨床試驗(yàn)的一手單細(xì)胞測(cè)序數(shù)據(jù)，研究團(tuán)隊(duì)首次揭示了一種名為“CCL19+樹突狀細(xì)胞”的細(xì)胞亞群，在三陰性乳腺癌治療中發(fā)揮影響免疫治療療效的關(guān)鍵作用。多項(xiàng)獨(dú)立臨床試驗(yàn)證實(shí)，腫瘤微環(huán)境中這種細(xì)胞浸潤(rùn)可以提示三陰性乳腺癌患者的免疫治療有效。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，向體內(nèi)輸注這群細(xì)胞后，PD-1單抗療效即可成倍增加，顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)。
CCL19+樹突狀細(xì)胞為何如此高效？
基于大規(guī)?；颊哧?duì)列、新鮮患者腫瘤組織分析、石蠟切片多重染色等多種方法，研究者發(fā)現(xiàn)CCL19+樹突狀細(xì)胞是一群功能成熟的細(xì)胞亞群，具有高效的免疫調(diào)節(jié)能力，在具有該種細(xì)胞的腫瘤中，免疫殺傷能力處于高度激活狀態(tài)。
體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，回輸CCL19+樹突狀細(xì)胞可以活化CD8+ T細(xì)胞功能。機(jī)制探索發(fā)現(xiàn)，該類樹突狀細(xì)胞通過關(guān)鍵功能分子CCL19影響CCR7+記憶性T細(xì)胞，進(jìn)而與免疫治療發(fā)揮協(xié)同作用，而聯(lián)合使用CCL19與PD-1單抗可以進(jìn)一步促進(jìn)T細(xì)胞的腫瘤殺傷作用，激活三陰性乳腺癌抗腫瘤免疫。
因此，基于CCL19的治療方式可以作為提高三陰性乳腺癌免疫治療療效的潛在治療策略。
外周血檢測(cè)可預(yù)測(cè)療效：
三陰性乳腺癌精準(zhǔn)免疫治療有望實(shí)現(xiàn)“無創(chuàng)分層”
如何能讓這一發(fā)現(xiàn)讓更多三陰性乳腺癌患者獲益？
研究者使用大規(guī)模配對(duì)的三陰性乳腺癌配對(duì)腫瘤、外周血樣本開展研究，發(fā)現(xiàn)腫瘤內(nèi)CCL19水平與外周血循環(huán)CCL19水平明顯正相關(guān)。通過國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)臨床試驗(yàn)驗(yàn)證，研究者發(fā)現(xiàn)不僅腫瘤內(nèi)的CCL19水平與免疫治療療效相關(guān)，血漿CCL19水平同樣可以預(yù)測(cè)免疫治療療效。對(duì)于晚期三陰性乳腺癌，外周血CCL19高的患者有80%能獲得超過30%腫瘤退縮，而CCL19低的患者中獲得明顯腫瘤退縮的比例不足35%。通過酶聯(lián)免疫吸附檢測(cè)技術(shù)（ELISA）檢測(cè)外周血CCL19，有望實(shí)現(xiàn)免疫治療患者的無創(chuàng)監(jiān)測(cè)，做到療效動(dòng)態(tài)預(yù)測(cè)，及時(shí)調(diào)整治療方案，提高患者預(yù)后。目前，相關(guān)研究已申請(qǐng)發(fā)明專利。
江一舟教授表示，當(dāng)前腫瘤診斷及療效檢測(cè)主要依賴侵入性組織活檢，不僅對(duì)患者創(chuàng)傷大，而且耗時(shí)長(zhǎng)、價(jià)格高昂。通過外周血等采集相關(guān)信息的無創(chuàng)液體活檢，可以實(shí)現(xiàn)簡(jiǎn)便、無創(chuàng)、快速、低成本，克服了既往標(biāo)志物預(yù)測(cè)效能不夠高、需要有創(chuàng)組織活檢兩大痛點(diǎn)，有望在有效提升三陰性乳腺癌治療效果的同時(shí)，減輕患者的醫(yī)療經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
既往在基于“復(fù)旦分型”的 FUTURE-C-Plus臨床試驗(yàn)中，研究團(tuán)隊(duì)利用基礎(chǔ)研究中發(fā)現(xiàn)的靶點(diǎn)，“一線雙靶三聯(lián)”精準(zhǔn)免疫方案將轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者一線治療的治療有效率提高至目前國(guó)際最高的81.3%，實(shí)現(xiàn)了從基礎(chǔ)到臨床的全鏈條“閉環(huán)”。本項(xiàng)基于腫瘤微環(huán)境關(guān)鍵細(xì)胞亞群的研究將為乳腺癌免疫治療再添新火，助力“復(fù)旦成果”制定“中國(guó)方案”，進(jìn)一步指導(dǎo)三陰性乳腺癌精準(zhǔn)免疫治療的臨床實(shí)踐。
復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科吳松陽、張思維、馬丁為本論文共同第一作者，邵志敏、江一舟、金希為共同通訊作者。
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