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導(dǎo)讀：表觀遺傳調(diào)控因子和蛋白質(zhì)翻譯后修飾在多種癌癥細(xì)胞死亡中發(fā)揮重要作用，包括鐵死亡(一種非凋亡形式的細(xì)胞死亡)。然而，染色質(zhì)修飾因子和去泛素化酶(DUB)在鐵死亡中的相互作用尚不清楚。

近日，中南湘雅醫(yī)院研究人員在期刊《MedComm》上發(fā)表了題為“The ubiquitin-specific protease 5 mediated deubiquitination of LSH links metabolic regulation of ferroptosis to hepatocellular carcinoma progression”的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)泛素特異性蛋白酶5 (USP5)在肝細(xì)胞癌(HCC)中被認(rèn)為是淋巴特異性解螺旋酶(LSH)的一個真正的DUB, LSH是一個DNA甲基化抑制因子。功能研究揭示USP5與LSH相互作用并通過去泛素化活性依賴性過程穩(wěn)定LSH。USP5介導(dǎo)的LSH去泛素化通過上調(diào)溶質(zhì)載體家族7成員11 (SLC7A11)抑制肝癌細(xì)胞鐵死亡，促進(jìn)HCC的發(fā)生。另外，USP5抑制劑可抑制USP5對LSH的DUB活性，從而抑制HCC的進(jìn)展。而且，在HCC患者中，USP5與LSH呈正相關(guān)，兩者均過表達(dá)并與預(yù)后不良有關(guān)。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/mco2.337#pane-pcw-figures

研究背景

01

肝細(xì)胞癌(HCC)是最常見的惡性腫瘤之一，在世界范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率分別位列第六和第三。由于HCC轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的發(fā)生率高，放療和化療對大多數(shù)HCC患者的療效有限，手術(shù)治療僅限于腫瘤早期，因此迫切需要明確HCC的潛在機(jī)制，以有效治療HCC。

鐵死亡是一種主要由細(xì)胞內(nèi)鐵催化活性和脂質(zhì)過氧化引起的與代謝相關(guān)的、受調(diào)節(jié)的細(xì)胞死亡，定義為細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過氧化物蓄積和氧化還原失衡。鐵死亡作為一種應(yīng)激反應(yīng)參與了一些退行性疾病、各種腎臟疾病、肝臟疾病、腦損傷和卒中等。同時，大量研究表明，腫瘤細(xì)胞對鐵死亡的高度易感性為多種腫瘤，尤其是肝癌的治療提供了難得的機(jī)會。鐵死亡是索拉非尼通過胱氨酸/谷氨酸反向轉(zhuǎn)運體SLC7A11治療肝癌的潛在機(jī)制之一。包括中草藥在內(nèi)的天然產(chǎn)物的提取物和單體為誘導(dǎo)鐵死亡抑制肝癌提供了新的策略。

表觀遺傳學(xué)主要包括DNA甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA和染色質(zhì)重塑，表觀遺傳學(xué)決定基因轉(zhuǎn)錄，對細(xì)胞命運和發(fā)育過程有重要影響。癌細(xì)胞經(jīng)常破壞預(yù)先存在的表觀遺傳系統(tǒng)，以一種促進(jìn)癌癥生長的方式重新編程基因表達(dá)。近年來，許多研究表明，包括lncRNA、去泛素酶(deubiquitinase, DUB)和硒在內(nèi)的多種表觀遺傳調(diào)節(jié)因子通過調(diào)節(jié)代謝基因和中間體，導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化水平的改變，在鐵死亡中起著至關(guān)重要的作用。

研究過程

02

在各種癌癥中，染色質(zhì)重塑酶LSH水平升高并與不良臨床結(jié)果相關(guān)，大量證據(jù)表明LSH促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的惡性進(jìn)展。深入了解LSH的上游調(diào)控機(jī)制，對于發(fā)現(xiàn)治療癌癥的新靶點具有重要意義。在這里，研究人員確定了USP5是LSH的真正調(diào)節(jié)器。首先，USP5直接與LSH相互作用。其次，USP5通過去泛素化增強(qiáng)LSH蛋白的穩(wěn)定性，而這種能力可以被USP5抑制劑抑制。最后，USP5可通過DUB LSH抑制鐵死亡，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。

USP5作為dub家族中唯一能夠特異性識別非錨定泛素的成員，參與了DNA修復(fù)、發(fā)育和應(yīng)激反應(yīng)等多種生物學(xué)過程。USP5可以調(diào)控許多腫瘤發(fā)生相關(guān)蛋白的穩(wěn)定性，從而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。然而，USP5在鐵死亡中的作用尚不清楚。在本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)USP5可以通過穩(wěn)定LSH來抑制鐵死亡。Degrasyn 抑制劑可以劑量依賴性地降低USP5蛋白的表達(dá)。同時，Degrasyn可以靶向USP5增加LSH上的泛素化，從而促進(jìn)鐵死亡，抑制HCC進(jìn)展。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)只有USP5-WT，而不是USP5-C335A，可以通過去泛素化LSH來抑制鐵死亡。

Degrasyn抑制劑通過靶向USP5促進(jìn)鐵死亡抑制腫瘤進(jìn)展

研究意義

03

綜上，研究人員確定USP5是LSH的DUB，通過穩(wěn)定LSH蛋白來抑制肝癌細(xì)胞的鐵死亡，從而促進(jìn)細(xì)胞增殖和腫瘤生長。本研究揭示了LSH的一種新的調(diào)控機(jī)制以及Degrasyn抑制劑對HCC進(jìn)展的有效抑制作用，表明USP5可能進(jìn)一步發(fā)展為HCC的潛在治療靶點。